Как RetroChimera улучшает прогнозирование синтеза малых молекул в больших масштабах

Ключевые результаты

Разработка новых лекарств и материалов требует создания новых молекул, однако планирование их получения по-прежнему в основном выполняется вручную, занимает много времени и обходится дорого. RetroChimera автоматически предлагает качественные маршруты синтеза. Модель объединяет два сильных подхода с разными преимуществами и учится ранжировать их варианты, чтобы получать более точные предсказания, чем каждый из них по отдельности. В слепых испытаниях химики с докторской степенью предпочитали отдельные предсказания RetroChimera результатам предыдущих моделей и реакциям, описанным в литературе.

Почему синтез сложно автоматизировать

Молекулы, созданные под конкретную задачу, помогают развивать современную медицину, умные материалы и устойчивое сельское хозяйство. Но прогресс замедляет химический синтез — трудоёмкий процесс получения новых молекул из более простых исходных соединений в лаборатории. Синтез также заметно увеличивает стоимость разработки лекарств. Поэтому даже при наличии вычислительных методов, позволяющих исследовать большое число новых молекул, поиск практичных способов их получения остаётся сложной задачей.

Ретросинтетический анализ решает её обратным движением: от целевой молекулы к исходным соединениям. Системы шаг за шагом разбирают сложную структуру на более простые предшественники. Этот процесс можно сравнить со стратегическими настольными играми вроде шахмат или го: нужно рассматривать множество возможных ближайших ходов — отдельных разрывов связей — и одновременно выстраивать общий план синтеза. При этом число вариантов в ретросинтезе намного больше, чем в настольных играх, а доступность конкретного хода для данной молекулы заранее неочевидна.

Существующие системы сталкиваются с несколькими проблемами:

Из-за этого ретросинтез часто требует узкоспециализированных знаний, что мешает масштабировать и автоматизировать научные разработки.

Планирование синтеза методом обратного движения. Ретросинтез начинается с целевой молекулы и предлагает последовательные разъединения, ведущие к более простым предшественникам, пока не будут достигнуты доступные для покупки строительные блоки. Выделенный путь показывает полный маршрут синтеза; бледные ветви иллюстрируют исследованные по ходу альтернативы.

Источник: microsoft.com

Как устроена RetroChimera

В статье, недавно опубликованной в Nature, разработчики представили RetroChimera — новый фреймворк для предсказания ретросинтеза. В его основе лежат две модели.

R-SMILES 2 — модель на базе Transformer, которая напрямую предсказывает молекулы-предшественники по входной молекуле. Такой подход позволяет ей самостоятельно находить закономерности реакций в данных. Однако свободная генерация ограничений не имеет, поэтому модель может выдавать несуществующие варианты — галлюцинации.

NeuralLoc устроена иначе. Это модель на базе графовой нейронной сети, которая представляет и целевую молекулу, и шаблоны реакций в виде графов. Она выбирает подходящие шаблоны и определяет, где их нужно применить к целевой молекуле. Её предсказания опираются на шаблоны реакций, извлечённые из обучающих данных, поэтому модель обычно выдаёт более точные и надёжные результаты. При этом она сильнее ограничена, если сталкивается с реакциями, которых нет в библиотеке шаблонов.

Наш фреймворк для ансамблевого ретросинтеза с обучаемым переупорядочиванием, лежащий в основе RetroChimera. Ансамбль получает на вход целевую молекулу, которая затем обрабатывается субмоделями. Выходные данные моделей агрегируются с использованием стратегии обучения ранжированию

Источник: microsoft.com

Различия между моделями оказались полезными. Они не повторяют одни и те же предсказания, а улавливают разные химические закономерности и специализируются на разных типах реакций:

RetroChimera объединяет ранжированные предсказания двух подмоделей с помощью обучаемой стратегии ансамблирования. Каждая модель назначает каждому набору предполагаемых реагентов голос, зависящий от его позиции в ранжировании. Если обе модели предлагают одну и ту же реакцию, их голоса складываются. Система учится определять, насколько доверять каждой модели на разных позициях, и благодаря этому использует их взаимодополняющие преимущества. В разных классах реакций RetroChimera примерно достигает уровня той подмодели, которая работает лучше.

Результаты проверки

RetroChimera хорошо показывает себя как на распространённых, так и на редких классах реакций, а её предсказания ретросинтеза лучше соответствуют оценкам химиков. В слепых испытаниях эксперты предпочитали варианты разрыва связей в сложных молекулах, предложенные RetroChimera:

Экспертная оценка многостадийных маршрутов синтеза. Слева: оценки отдельных реакционных стадий. Справа: полные маршруты, принятые или отклонённые для десяти сложных целевых молекул. RetroChimera успешно справилась с девятью целевыми молекулами, тогда как de novo-модель — с пятью, модель редактирования — с четырьмя, а NeuralSym, сильная базовая модель, — с двумя

Источник: microsoft.com

Разработчики считают, что RetroChimera поможет исследователям быстрее находить перспективные маршруты синтеза и ускорит цикл «разработка — получение — проверка» в разных областях молекулярной науки, включая создание лекарств и умных материалов. Модель может позволить химикам проверять больше молекул-кандидатов, в том числе более сложных, в большом масштабе.

В сочетании с дальнейшей автоматизацией лабораторий это, по мнению авторов, может ускорить создание замкнутых самоулучшающихся систем для планирования и выполнения синтеза.

Доступ к модели

RetroChimera опубликована на GitHub по лицензии MIT и доступна через Microsoft Foundry. Инструкции по работе с контрольной точкой находятся в репозитории GitHub.

Разработчики приглашают химическое сообщество испытать RetroChimera на разных целевых молекулах, чтобы выявить сильные и слабые стороны системы и улучшить её в будущем.

Подробные результаты, включая эксперименты вместе с внешними научными партнёрами, опубликованы в полной статье Nature и сопроводительном материале Microsoft Source.