Почему ИИ пока не готов разобраться в хитросплетениях нашего генома

Геном — не инструкция

После того как в 1950-х годах установили молекулярную структуру ДНК, многие биологи стали считать её секретом жизни. Информацию, хранящуюся в геномах — ДНК живых организмов, — представляли как чертёж, программный код или компьютерную систему. Но если в ДНК и скрыт общий принцип работы жизни, учёные пока его не нашли.

Человеческий геном скорее напоминает головоломку, которая усложняется по мере изучения. Международный проект «Геном человека» почти полностью определил последовательность примерно 3 миллиардов химических элементов ДНК в период с 1990 по 2003 год. Однако это мало прояснило устройство генома: выяснилось, что настоящие гены, то есть участки ДНК, кодирующие информацию, занимают лишь около 2% его объёма.

Теперь ясно, что понять геном — значит не просто выяснить, за что отвечает каждый ген. Гораздо труднее разобраться, как гены используются и регулируются, причём в этом могут участвовать значительные участки остальной ДНК. Разные типы клеток возникают из одного и того же генетического материала, потому что в них включаются и выключаются разные наборы генов. Кроме того, клетки непрерывно меняют их активность в ответ на сигналы от соседей и окружающей среды. Процессы регуляции оказались настолько сложными, что некоторые биологи сомневаются, удастся ли людям когда-нибудь полностью понять работу генома.

Часть исследователей рассчитывает поручить этот анализ ИИ. Геномные «фундаментальные модели», в том числе Evo 2, Genos и AlphaGenome от Google DeepMind, обучаются на больших массивах геномных данных. Биологи используют их, чтобы предсказывать, как различия в последовательности ДНК влияют на биологические процессы и, в конечном счёте, на признаки целого организма, включая риск заболеваний. Сложная регуляция генов в таких моделях отдельно не описывается: предполагается, что алгоритм усвоил её, выявляя закономерности в уже известных примерах.

Такой подход может быть полезен. Но для тех, кто хочет понять, как работает геном и сама жизнь, вычислительная «чёрная коробка» не даст полного ответа. И, возможно, главное — геном не поддаётся простому подходу «вход — выход», который предполагают подобные модели.

Геном — не чертёж и не алгоритм. Это нечто иное.

Около 4 миллиардов лет эволюции привели к сложному устройству генома. Неожиданным оказалось то, в чём именно состоит эта сложность. Биолог Карен Адельман, изучающая регуляцию генов в Гарвардской медицинской школе, отмечает: геном устроен совсем не так, как его спроектировали бы люди, начав с чистого листа.

Согласно традиционному представлению, небольшая часть ДНК содержит инструкции для производства белков — молекул, управляющих химическими процессами в клетках. Инструкция для создания белка записана в соответствующем гене; таких генов у человека около 20 тысяч. Последовательность гена может состоять от нескольких десятков до почти 3 миллионов «букв» ДНК — нуклеотидов.

Белок создаётся в два этапа. Сначала фермент полимераза считывает ДНК по одной букве и создаёт копию её кода в родственной молекуле — матричной РНК, или мРНК. Этот этап называется транскрипцией. Затем рибосома считывает мРНК и собирает по ней белок — это трансляция. Созданные рибосомой белки выполняют свои функции в организме.

Эта схема в целом верна. Но, по словам Адельман, гены, вероятно, не самая интересная часть генома.

Важнее то, как гены включаются и выключаются. Потребность клетки в белках меняется со временем и зависит от её типа — например, мышечного, мозгового или кожного. Регуляция генов, кодирующих эти белки, зависит и от участков генома, которые сами белки не кодируют.

Биологи знают о регуляции генов и роли «некодирующей» ДНК с 1960-х годов. Долгое время представления об этом складывались в основном благодаря исследованиям простых организмов, например бактерий, где общие принципы обычно понятнее. Постепенно стало ясно, что у сложных эукариотических организмов, к которым относится человек, регуляция устроена гораздо сложнее: в ней участвуют пересекающиеся системы контроля, каждая со своими особенностями.

Транскрипцию запускают белки, называемые транскрипционными факторами. Они прикрепляются к участкам ДНК — обычно рядом с целевым геном — и привлекают полимеразу, чтобы та создала копию мРНК. У бактерий транскрипционные факторы напоминают ключи, которые подходят к определённым участкам ДНК, словно к замкам. У сложных организмов, включая человека, их работу устроена иначе, и её сложнее понять.

Во-первых, транскрипционные факторы человека не отдают явного предпочтения конкретным участкам ДНК. Кроме того, они часто работают парами или группами. Один и тот же фактор может по-разному влиять на активность гена в разных условиях: например, включать транскрипцию в одном типе клеток и подавлять её в другом — в зависимости от того, какие ещё факторы присутствуют.

По словам Адельман, у бактерий регуляция часто работает по логике «ИЛИ»: определённый сигнал включает или выключает ген — происходит либо одно, либо другое. В геноме человека логика скорее напоминает «И» из информатики: регуляторное решение зависит сразу от нескольких сигналов. Это позволяет системе учитывать нюансы условий, а регуляторные переключатели могут менять степень активности, а не только переходить из состояния «включено» в «выключено». Адельман считает эту особенность частью красоты сложной регуляции.

Источник: wired.com

Усилители и петли ДНК

При взаимодействии с геномом транскрипционные факторы связываются с участками ДНК, которые называют энхансерами. Они собирают транскрипционные факторы и, как считается, играют решающую роль в транскрипции: подают сигнал полимеразе, что пора создавать мРНК. Но сопоставить энхансеры с генами, на которые они влияют, непросто.

В геноме человека сотни тысяч, а возможно, и миллионы энхансеров — гораздо больше, чем генов. На один ген может влиять несколько энхансеров, а один энхансер может воздействовать сразу на несколько генов. Биолог-геномик Венди Бикмор из Эдинбургского университета отмечает, что спустя 25 лет после проекта «Геном человека» учёные не знают, где находятся все энхансеры, что именно они делают и какими генами управляют.

Большинство энхансеров не реагируют на один транскрипционный фактор. По словам Бикмор, для их активации нужен целый набор факторов. Такая комбинация обеспечивает точность: нужные факторы связываются с энхансером только в определённом типе клеток и в определённый момент.

Некоторые энхансеры находятся рядом с регулируемыми генами или даже внутри них. Другие расположены далеко — иногда за миллионы нуклеотидов и несколькими генами. Существование таких «дистальных» энхансеров кажется Бикмор странным: как информация из удалённого участка доходит до нужного гена, пока в основном остаётся неясным.

Один из ответов — петли.

Дистальные энхансеры сближаются с регулируемыми ими генами благодаря большим петлям ДНК, точнее хроматина — комплекса ДНК и белков, которые её упаковывают. Петли формирует белковый двигатель когезин: он движется вдоль нити ДНК и вытягивает её в петлю.

Раньше считали, что после сближения элементы соединяются или собираются в молекулярную машину. Но вместо этого они, по-видимому, образуют рыхлое, хотя и плотное скопление. Его компоненты слабо, недолго и без строгого порядка взаимодействуют друг с другом. Такое скопление иногда называют конденсатом — своего рода комитетом молекул.

Эти транскрипционные центры очень подвижны и различаются от клетки к клетке. По словам Бикмор, в одной клетке петля может формироваться в одном месте, в другой — в другом, а весь процесс постоянно меняется. Даже если две клетки формально одинаковы — например, обе являются клетками кожи, — их регуляторные механизмы в каждый момент работают по-разному.

Петли хроматина — лишь одна из причин, по которым транскрипция гена зависит от формы и структуры окружающего его хроматина.

Хромосому, одну из 46 частей человеческого генома, обычно изображают как компактную структуру в форме буквы X. Но когда клетка не делится, хроматин разворачивается и выглядит спутанным. В этом устройстве есть порядок: одни участки плотно упакованы в форму, называемую гетерохроматином. Такая ДНК сравнительно недоступна для транскрипционных факторов, и находящиеся в ней гены обычно выключены. Другие участки, напротив, рыхлые и открытые — их называют эухроматином.

Упаковку хроматина меняют специальные ферменты, тем самым регулируя транскрипцию. Значение имеет не только информация, закодированная в ДНК, но и то, как она физически устроена в пространстве и меняется со временем. Бикмор говорит, что учёные перестали рассматривать геном как линейную последовательность кода: трёхмерная укладка, по её мнению, неотделима от регуляции.

Одна из особенностей такой организации — объединение участков хроматина в области, называемые топологически ассоциированными доменами (TAD). Похоже, гены внутри одного TAD регулируются совместно: их включают или выключают группами. Такие группы помогают поддерживать активность или молчание наборов генов, нужных для формирования разных типов клеток и их функций. Когезин участвует и в перестройке хроматина, из которой возникают TAD: в клетках он постоянно меняет конфигурацию.

На форму хроматина влияют и химические изменения, называемые эпигенетическими метками. Это небольшие молекулы, прикреплённые к гистонам — белкам, упаковывающим ДНК, — или непосредственно к самой ДНК. Некоторые такие изменения меняют электрический заряд гистонов, из-за чего белки иначе притягиваются друг к другу или отталкиваются. В результате меняется упаковка хроматина.

Эпигенетические метки можно представить как пометки на тексте ДНК: в определённом контексте они меняют его смысл. При делении клетки эти пометки тоже копируются.

Как и когда метки появляются и меняются и что каждый их тип означает для активности генов — сложные вопросы, на которые нет простого ответа. Некоторые исследователи говорят об «эпигенетическом коде», который регулирует эту часть работы генома, но пока неясно, существует ли такая система в действительности.

Регуляция после транскрипции

Все эти и другие процессы могут определять, будет ли ген переписан в мРНК. Но есть и следующие уровни регуляции: они влияют на то, переведётся ли мРНК в соответствующий белок и какой именно белок получится.

Регуляция после транскрипции часто зависит от РНК, которые называют некодирующими. В отличие от мРНК, эти недолговечные молекулы не служат шаблонами для белков, а выполняют другие функции. мРНК образуется по участкам ДНК, кодирующим белки, — так называемым кодирующим генам. Некодирующие РНК считываются с других участков, которые теперь обычно называют некодирующими генами. Они выполняют разные задачи, и исследователи каждый день узнают о них больше. Многие, если не большинство, по-видимому, участвуют в регуляции генов.

Например, короткие некодирующие РНК — микроРНК — могут остановить работу мРНК, прежде чем та будет использована для создания белка. Они направляют специальные ферменты к определённой мРНК, чтобы те разрушили или химически изменили её. Как и транскрипционные факторы, микроРНК действуют не поодиночке, а группами и довольно свободно взаимодействуют с мишенями: одна микроРНК может регулировать множество мРНК, а на одну мРНК могут воздействовать многие микроРНК.

Зачем создавать мРНК, а затем мешать ей стать белком? Такая регуляция после транскрипции служит ещё одной проверкой: действительно ли клетке нужен этот белок? МикроРНК позволяют клеткам менять активность генов с учётом текущих условий. Поэтому работа генома похожа не на неизбежное выполнение программы, а на процесс, который подстраивается под обстоятельства.

Другой уровень сложности связан с тем, что мРНК превращается в белок только после перестройки. Сразу после транскрипции она содержит последовательности, кодирующие части белка, — экзоны, а также интроны, которые нужно удалить. До обработки такую РНК строго говоря называют пре-мРНК. Интроны вырезает, а экзоны соединяет молекулярный комплекс — сплайсосома, состоящая из нескольких белков и разных некодирующих РНК.

Сплайсосома тоже может реагировать на условия. В разных типах клеток она может по-разному обработать пре-мРНК и тем самым привести к созданию немного разных белков. Иногда такие варианты белка, или изоформы, выполняют совершенно разные функции. Например, транскрипционные факторы часто проходят альтернативный сплайсинг: одни их изоформы могут активировать работу генов, другие — подавлять её.

Всё это и другие механизмы показывают, что геном — не автоматическая программа, которая незаметно создаёт организм и поддерживает его жизнь. Фактически клетки принимают сложные решения о том, как использовать гены, — учитывая и записанную в них информацию, и форму, которую они принимают.

Чтобы начать транскрипцию, клетке нужно собрать довольно рыхлый и изменчивый «комитет» из транскрипционных факторов, энхансеров и других компонентов. Результат зависит также от того, как в этот момент устроена нить хроматина. Между мРНК и готовым функциональным белком есть и другие уровни принятия решений и действий.

При этом все участники процесса — от транскрипционных факторов до некодирующих РНК — сами производятся геномом в зависимости от контекста. Поэтому геном напоминает рекурсивную самореферентную систему, которую информатик Дуглас Хофштадтер назвал «странной петлёй». Геном действует на самого себя, учитывает собственную историю — например, состояние хроматина и эпигенетические метки — и реагирует на сигналы внутри и вне клетки. Это не чертёж.

Поэтому геном так сложно понять. Бикмор говорит, что не стала бы проектировать его таким образом, будь она Богом, — но он устроен именно так.

Почему регуляция генов у животных, подобных человеку, настолько сложна? Возможно, дело в том, что у эволюции нет плана: она не проектирует систему с расчётом на эффективность и прозрачную логику, а меняет уже имеющиеся механизмы. Но регуляция генов у эукариот — не просто неуклюжая версия бактериальной. В ней действуют другие принципы, и у них наверняка есть причины.

Бикмор предполагает, что сложная регуляция и организация генома могли быть единственным способом добиться разнообразия организмов. Чем больше у организма типов тканей и вариантов образа жизни, тем точнее нужно управлять тем, какие гены включены в каждой клетке. Для этого в ДНК требовалось всё больше некодирующих регуляторных последовательностей, но разместить их все рядом с генами было невозможно.

По словам Бикмор, с ростом сложности требуется всё больше энхансеров. Их приходится располагать всё дальше от генов. Когда расстояние становится достаточно большим, для их работы необходимы TAD и трёхмерная укладка хроматина.

Сложная регуляция нужна и потому, что за время эволюции в геноме человека накопилась ДНК паразитических вирусов. Она встречается в виде так называемых транспозонов — перемещающихся генетических элементов, которые встроились в разные места хромосом и умеют копировать себя. Чтобы отличать полезную ДНК от вредной, клеткам понадобились дополнительные уровни регуляции: они помогают не производить РНК, которые не нужны или могут навредить.

Что могут предсказать геномные модели

Из-за множества проверок и механизмов, зависящих от контекста, геном нельзя считать программой или алгоритмом, который при любых условиях предсказуемо выдаёт один и тот же результат. Это открытая информационная система, реагирующая на внешние сигналы и на изменчивое внутреннее состояние. Если ИИ-модель опирается только на последовательности генома, предсказать его работу будет трудно.

Исследователи, создающие геномные модели ИИ, включая AlphaGenome, надеются, что алгоритмы неявно учтут все уровни регуляции — транскрипционные факторы, сплайсинг, эпигенетические метки, петли и упаковку хроматина. Их устраивает, что эта сложность остаётся внутри «чёрной коробки», если модель даёт точные предсказания. Но сработает ли такой подход?

Бикмор уверена, что AlphaGenome будет полезна, но с ограничениями. Главный пробел, по её мнению, связан со сложностью человеческого тела: с разнообразием типов клеток и изменениями, которые происходят с ними по мере развития. Необходимых для этого данных пока нет.

В основе проблемы — то, что геном не является статичным набором линейных инструкций. Он постоянно меняется и использует содержащуюся в нём информацию с учётом контекста, комбинируя разные механизмы и допуская множество вариантов взаимодействий. Бикмор не знает, удастся ли алгоритмам вроде AlphaGenome передать эту особенность.

Есть и более глубокая трудность: работа конкретного организма, включая каждого из нас, зависит не только от генома. Большое значение могут иметь питание, окружающая среда, микробиом, а у людей — ещё и культура. Эти факторы влияют не только на поведение и здоровье, но и на состояние самого генома.

Биолог Эдриан Вулфсон, сооснователь калифорнийской биотехнологической компании Genyro, которая собирается применять системы ИИ в так называемой генеративной биологии, назвал эту совокупность информации «информиомом». В своей книге On the Future of Species, опубликованной в апреле 2026 года, он писал, что человеческий геном — основа информиома, но другие уровни информации, не связанной напрямую с генами, не менее важны. По его мнению, геномные фундаментальные модели не смогут предсказать даже все последствия генетических мутаций, поскольку нужная для этого информация изначально отсутствует в последовательности генома.

Возможно, подходящие метафоры для описания генома стоит искать в самой биологии. В 2020 году историк биологии Эвелин Фокс сравнила геном с «чрезвычайно чувствительной реагирующей системой». По её словам, это не цепочка генов, которая приводит к появлению признаков, а устройство, регулирующее производство определённых белков в ответ на непрерывно меняющиеся сигналы из окружающей среды.

Такое представление близко к тому, как описывала геном генетик Барбара Макклинток. В речи, произнесённой при получении Нобелевской премии по физиологии и медицине в 1983 году за открытие транспозонов, она назвала его чувствительным органом клетки. По её словам, геном отслеживает свою активность, исправляет распространённые ошибки, распознаёт необычные события и отвечает на них, иногда перестраивая себя.

С тех пор исследования подробнее раскрыли эту картину. Они показали, что форма хроматина может быть так же важна, как информация в последовательности ДНК, а множество молекул совместно перестраивают хроматин и принимают решения о том, как использовать генетическую информацию в зависимости от условий. В человеческих технологиях нет системы, работающей таким образом, поэтому метафоры чертежа, программы или компьютера всегда будут неполными.

Бикмор считает, что геном можно понять, несмотря на его сложность. Она говорит, что исследователи уже разобрались в общих принципах: хотя многие детали неизвестны, область постепенно объединяется вокруг общего подхода. ИИ может помочь в этом поиске закономерностей, но чтобы увидеть фундаментальные принципы, в конечном счёте понадобится человеческое рассуждение.

По словам Адельман, Макклинток лучше понимала геном, чем многие осознавали в её время: она говорила, что геном не статичен — он живой.